Năm 2025 đánh dấu giai đoạn có những bước đột phá mạnh mẽ trong việc phát triển thuốc peptide điều trị khối u. Từ các peptit tuần hoàn nhắm vào các mục tiêu "không thể uống được" đến các peptit ngắn có chức năng kép điều hòa miễn dịch và liệu pháp quang động, rồi đến hệ thống peptit LYTAC làm suy giảm protein màng tế bào, một loạt tiến bộ đang định hình lại vai trò của "thuốc peptit" trong điều trị ung thư-chúng không còn là chất thay thế rẻ tiền cho kháng thể nữa mà đang trở thành một hộp công cụ trị liệu độc lập và nhất quán về mặt logic.
I. Peptide tuần hoàn: Vượt qua rào cản “không thể uống được”
Peptide tuần hoàn đang trở thành loại phân tử được theo dõi nhiều nhất trong lĩnh vực nhắm mục tiêu-tương tác protein (PPI) protein. So với các peptide tuyến tính truyền thống, các cấu trúc tuần hoàn mang lại cho chúng sự ổn định trao đổi chất mạnh hơn, ái lực mục tiêu cao hơn và tính thấm của màng tốt hơn.
Paluratide (LUNA18) là phân tử đại diện cho xu hướng này. Peptide tuần hoàn này do Chunghwa Pharmaceutical phát triển, nhắm trực tiếp vào tương tác RAS{2}}SOS1 và RAS từ lâu đã được coi là chuẩn mực cho các mục tiêu "không thể cưỡng lại được". LUNA18 hiện đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn I (NCT05012618) được đánh giá là đơn trị liệu bằng đường uống và kết hợp với cetuximab.
Trong lĩnh vực u nguyên bào thần kinh đệm, VT1021 (peptide tuần hoàn 638,76 Da) nhắm vào trục điểm kiểm tra miễn dịch CD36/CD47 và hiện đang được đánh giá trong thử nghiệm Giai đoạn III (NCT03970447). Phân tử này có thể vượt qua hàng rào máu-não và điều chỉnh vi môi trường ức chế miễn dịch dành riêng cho u nguyên bào thần kinh đệm, giải quyết nhu cầu cấp thiết về các liệu pháp mới trong lĩnh vực này.
Zelenectide pevedotin (BT8009) thể hiện một hướng khác trong quá trình phát triển công nghệ liên hợp thuốc-peptide tuần hoàn{2}}peptide tuần hoàn. Phân tử này nhắm vào các khối u biểu hiện Nectin-4 và hiệu quả của nó trong ung thư biểu mô đường tiết niệu hiện đang được đánh giá trong thử nghiệm Giai đoạn III (NCT06225596). Cấu trúc peptit hai vòng vẫn giữ được các ưu điểm nhắm mục tiêu của peptit tuần hoàn trong khi cung cấp cấu trúc cứng hơn, có lợi cho việc tối ưu hóa các đặc tính dược động học.
II. PDC: Nền tảng mới để tiêu diệt ma túy chính xác
Liên hợp thuốc peptide{0}}(PDC) đang đóng một vai trò ngày càng quan trọng trong liệu pháp điều trị ung thư nhắm mục tiêu. So với ADC, PDC có trọng lượng phân tử nhỏ hơn (thường là 2-10 kDa so với ~150 kDa đối với ADC), dẫn đến khả năng thâm nhập khối u tốt hơn và nguy cơ tạo miễn dịch thấp hơn.
Trong lĩnh vực ung thư vú âm tính ba{0}}(TNBC), các nhà nghiên cứu đã phát triển một nhóm PDC peptide tuần hoàn nhắm mục tiêu TROP2. TROP2 là một glycoprotein xuyên màng được biểu hiện quá mức trong các khối u ác tính biểu mô khác nhau và có liên quan đến khả năng xâm lấn của khối u và tiên lượng xấu. TROP2-các peptit tuần hoàn liên kết thu được thông qua sàng lọc hiển thị thể thực khuẩn, sau khi tối ưu hóa quá trình quét alanine, được kết hợp với các peptit tiền apoptotic hoặc MMAE, đạt được độc tính tế bào với IC50 là 25,6 nM trong các tế bào TNBC biểu hiện cao TROP2, trong khi hầu như không biểu hiện độc tính trong các tế bào bình thường hoặc tế bào biểu hiện thấp TROP2.
Trong một nghiên cứu khác, các nhà nghiên cứu đã tạo ra một PDC-đáp ứng khử (RGDC-SS-DTX) bằng cách liên kết peptide nhắm mục tiêu RGD- với docetaxel (DTX) thông qua liên kết disulfide. Thiết kế này tận dụng nồng độ cao của glutathione (GSH) trong tế bào khối u: liên kết disulfide được giảm một cách hiệu quả trong tế bào khối u, giải phóng thuốc hoạt động trong khi vẫn ổn định trong tế bào bình thường. Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng RGDC-SS-DTX vượt trội hơn DTX tự do trong việc bắt giữ pha G2/M và cảm ứng apoptosis trong tế bào khối u, đồng thời giảm đáng kể độc tính đối với các tế bào bình thường. Chiến lược này chứng minh cách nền tảng PDC có thể đạt được khả năng phân phối thuốc chính xác về mặt không gian thông qua thiết kế trình liên kết đáp ứng.
III. PD-Peptide nhắm mục tiêu L1: Khi các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch được "thu nhỏ"
Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) dựa trên kháng thể-phải đối mặt với những thách thức như chi phí cao, khả năng thâm nhập khối u kém và độc tính toàn thân. ICI dựa trên peptide{2}}có thể cung cấp giải pháp thay thế tiềm năng nhưng hầu hết đều không đủ hiệu quả trên cơ thể sống.
IKCRPCY (IKC)-một heptapeptide được xác định thông qua hiển thị thể thực khuẩn-đưa ra một câu trả lời khác. Peptide này thể hiện ái lực phân tử nano với PD{3}}L1 và có thể khôi phục sự bài tiết IL-2 trong các tế bào T được nuôi cấy đồng thời. Các nhà nghiên cứu tiếp tục thiết kế một liên hợp của Ce6 với dihydroporphyrin e6 (Ce6) (Ce6-IKC), đạt được tác dụng hiệp đồng của liệu pháp quang động và phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch.
Trong mô hình khối u hai bên CT26, Ce6-IKC PDT kết hợp với phương pháp điều trị IKC đã ức chế đáng kể sự phát triển của khối u, gây ra biểu hiện của các dấu hiệu chết tế bào miễn dịch (Calreticulin, HMGB1) và tăng thâm nhiễm tế bào T CD8+. Quan trọng hơn, gánh nặng khối u đối diện (không được điều trị) đã giảm 72% - bằng chứng rõ ràng về tác dụng abscopal.
Công trình này minh họa một ưu điểm độc đáo của thuốc peptide: chúng có thể tích hợp nhiều chức năng điều trị vào một phân tử duy nhất thông qua biến đổi hóa học, điều này phức tạp hơn nhiều để đạt được trong nền tảng kháng thể.
IV. LYTAC peptide: Một mô hình mới cho sự thoái hóa mục tiêu ngoại bào Các công nghệ phân hủy protein mục tiêu (TPD)-bao gồm PROTAC và keo phân tử-đã cách mạng hóa logic thiết kế của các loại thuốc phân tử nhỏ. Tuy nhiên, những công nghệ này chỉ có thể làm suy giảm protein nội bào. Các protein màng tế bào và các protein được tiết ra (chiếm khoảng 40% gen mã hóa của con người) vẫn nằm ngoài tầm với của nó.
Khái niệm LYTAC (lysosomal target chimera) do nhóm Bertozzi đề xuất vào năm 2020 đã lấp đầy khoảng trống này. LYTAC dựa trên kháng thể-có quá trình tổng hợp phức tạp, khả năng xâm nhập khối u hạn chế và chi phí cao.
Các nhà nghiên cứu đã chuyển sang sử dụng hệ thống LYTAC peptide dựa trên GLP-1 (APCTAC). Hệ thống này kết hợp các chất tương tự GLP-1 (như trình tự sửa đổi của smegglutinin hoặc exenatide) để nhắm mục tiêu các phân tử liên kết với protein, hướng dẫn các protein mục tiêu (như PD-L1) trên bề mặt tế bào thành lysosome để thoái hóa.
Trong mô hình động vật, APCTAC đã đạt được sự phân hủy mạnh mẽ PD{0}}L1, biến môi trường vi mô khối u ức chế miễn dịch thành vi môi trường kích thích miễn dịch. So với liệu pháp kháng thể, APCTAC đạt được hiệu quả chống{{3} khối u tương đương hoặc vượt trội trong khi gây ra tổn thương do viêm ít hơn đáng kể.
Điều này chỉ ra một hướng: thuốc peptide đang chuyển từ “nhắm mục tiêu” sang “phân hủy” và từ “tín hiệu ức chế” sang “loại bỏ các phân tử”. V. Phương pháp phân phối sáng tạo: Vượt qua hàng rào máu-não và cải thiện dược động học
Một vấn đề tồn tại lâu dài với thuốc peptide là độ ổn định in vivo kém và thời gian bán hủy ngắn. Nghiên cứu hiện tại đang giải quyết thách thức này từ nhiều góc độ khác nhau.
Trong điều trị u nguyên bào thần kinh đệm, các nhà nghiên cứu đã phát triển các liên hợp thuốc-peptide tự lắp ráp (OncoPDC) vượt qua hàng rào máu-não và được tiêm trực tiếp vào nhu mô não thông qua quá trình phân phối đối lưu-tăng cường (CED). Các liên hợp này chứa ba mô-đun chức năng: phối tử liên kết-thụ thể (nhắm mục tiêu IL4R hoặc IL13R 2), miền peptide bị rối loạn nội tại (đạt được sự giải phóng bền vững trong não) và thuốc chống{9}}khối u (SN38). Cấu trúc tự lắp ráp tạo thành một bể chứa tại chỗ được kích hoạt bởi nhiệt độ cơ thể, kéo dài thời gian tồn tại của thuốc tại vị trí khối u và đưa ra một chiến lược mới để giải quyết thách thức loại bỏ nhanh chóng các u thần kinh đệm sau phẫu thuật.
Về mặt phân phối mang tính hệ thống, các hạt nano polyme phản ứng với pH-được sử dụng để phân phối có mục tiêu các peptide kháng-PD-L1 và kích hoạt hiệp đồng của con đường STING. Hệ thống nano này, tự-lắp ráp từ copolyme khối lưỡng tính PEO-PC7A, vẫn ổn định ở độ pH trung tính và giải phóng peptide L1 kháng-PD-L1 trong môi trường vi mô có tính axit của khối u (pH 6,2-6,8). Đồng thời, bản thân miền PC7A có thể kích hoạt con đường cGAS{16}}STING, đạt được sự phong tỏa điểm kiểm tra miễn dịch tích hợp và kích hoạt miễn dịch bẩm sinh. Chiến lược "vật liệu đơn, chức năng kép" này thể hiện một hướng đi mới trong thiết kế hệ thống phân phối nano.
Kết luận: Từ “Người vận chuyển” đến “Logic trị liệu”
Trước đây, vai trò của peptide trong nghiên cứu khối u thường được đơn giản hóa thành "các phối tử nhắm mục tiêu"-một chất dẫn đường đưa thuốc đến đích. Tuy nhiên, tiến độ nói trên lại cho thấy một bức tranh hoàn toàn khác:
Peptide đang trở thành cốt lõi của logic trị liệu.
Đây có thể là các phân tử peptit tuần hoàn ngăn chặn trực tiếp các mục tiêu PPI không thể điều trị được như RAS-SOS1; chúng có thể là "mô-đun nhận dạng + công tắc phản hồi" trong PDC, chẳng hạn như RGDC-SS-DTX, giải phóng thuốc để đáp ứng với môi trường khử trong tế bào khối u; chúng có thể là "các phân tử hai chức năng" tích hợp phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch và liệu pháp quang động thông qua biến đổi hóa học; chúng có thể là hệ thống LYTAC loại bỏ PD{5}}L1 thông qua quá trình phân hủy thay vì ức chế; hoặc chúng có thể là các hệ thống thông minh kết hợp với nền tảng phân phối nano, đồng thời đóng vai trò tối ưu hóa dược động học và kích hoạt miễn dịch.
Điểm mới thực sự không nằm ở "một loại thuốc peptide khác", mà ở thực tế là peptide đang vượt qua vai trò là thuốc "dự phòng" cho kháng thể, phát triển một mô hình can thiệp nhất quán về mặt logic, hoàn toàn khác với kháng thể và các phân tử nhỏ. Sự kết hợp độc đáo giữa kích thước phân tử, phương pháp nhắm mục tiêu, cơ chế hoạt động và khả năng lập trình đang mang lại cho chúng giá trị không thể thay thế trong một số khía cạnh nhất định của điều trị ung thư-đặc biệt là trong việc nhắm mục tiêu PPI, phân hủy chính xác và thiết kế phân tử đa chức năng.